A Novel Lupus Nephritis Research Platform Based on Kidney Organoids

系统性红斑狼疮 （SLE） 经常累及肾脏，导致狼疮性肾炎 （LN）。LN的发病机制复杂，加上缺乏有效的体外研究模型，严重阻碍了药物开发和个性化治疗策略。本研究旨在建立一个基于肾脏类器官的新型LN研究平台，能够在高度仿生的体外环境中概括LN病理过程，以促进LN发病机制的调查、高通量药物筛选和个性化治疗方法的开发，从而推进LN的精准医疗。

人诱导多能干细胞（hiPSCs）定向分化为含有肾小球和肾小管结构的三维肾脏类器官。在肾单位结构成熟后（分化第 21 天），用轻度至中度或重度 LN 患者的血浆刺激类器官 72 小时，以建立体外 LN 模型。使用组织病理学染色、免疫荧光和转录组测序等技术系统地分析了 LN 等离子体刺激后类器官的病理变化和分子改变。

与健康对照的血浆刺激相比，LN患者血浆诱导了肾脏类器官的显着病理改变：足细胞标志物突触足蛋白表达降低，伴有明显的足突消失;管腔结构萎缩的肾小管上皮标志物 LTL 的染色减少;肾小管损伤标志物KIM-1和纤维化标志物FN1的表达显著增加。转录组分析显示，来自严重 LN 患者的血浆对类器官的基因表达谱有更显着的影响，特定基因和途径被独特地富集。类器官的染色评分和基因表达变化与临床指标显示出显著相关性，验证了模型的临床相关性。

本研究成功建立并验证了利用hiPSC衍生的肾脏类器官的新型体外LN研究平台。该模型不仅概括了关键的LN病理结构损伤，而且在分子水平上反映了复杂的免疫-炎症网络。它为探索 LN 机制、药物筛选和开发个性化疗法提供了一种新颖而有效的工具。该平台具有较强的创新性和转化潜力，未来可扩展到其他肾脏疾病的精准医学研究。